2023年1月17日，由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)舉辦的《腎病月月壇（第9期）——膜性腎病與腫瘤》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)主任委員、解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心謝院生教授擔(dān)任大會(huì)主席，解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心程慶礫教授、大連理工大學(xué)附屬中心醫(yī)院劉書馨教授作為講課嘉賓，北京大學(xué)第一醫(yī)院劉剛教授、長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（吉林省中醫(yī)院）張守琳教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院程虹教授、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）毛慧娟教授以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院謝靜遠(yuǎn)教授作為本次大會(huì)的點(diǎn)評(píng)、討論嘉賓。
謝院生教授致辭
不平凡的2022已經(jīng)度過，充滿著祥瑞的兔年2023已經(jīng)到來(lái)，在這歲末年初的時(shí)候，“腎病月月壇”第9期如期而至。謝教授代表北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)對(duì)各位專家、各位同仁及各位朋友出席本期“腎病月月壇”表示熱烈的歡迎和衷心的感謝，也祝愿大家兔年吉祥如意。
眾所周知，腎臟病患病率很高，特別是膜性腎病，在很多單位的腎活檢比率中占據(jù)第一；膜性腎病的無(wú)創(chuàng)診斷和治療手段日新月異；而且膜性腎病的異質(zhì)性很大，很多膜性腎病的病理表現(xiàn)大同小異，但是致病原因卻不一致，診療手段應(yīng)對(duì)應(yīng)病因?；诖吮尘?，“腎病月月壇”自2022年5月17日開始舉辦，在每個(gè)月的第三周的周二晚上，每月一期，每期一個(gè)主題，已經(jīng)舉辦了八期，包括“激素和免疫抑制劑在膜性腎病的合理應(yīng)用”、“利妥昔單抗在膜性腎病的合理應(yīng)用”、“原發(fā)性和繼發(fā)性膜性腎病的鑒別”、“中醫(yī)對(duì)膜性腎病的認(rèn)識(shí)”、“膜性腎病的抗原分類及發(fā)病機(jī)制”、“膜性腎病的臨床表現(xiàn)、無(wú)創(chuàng)診斷和病理診斷”、“膜性腎病的自發(fā)緩解和非免疫抑制治療”、“非典型膜性腎病的病理表現(xiàn)及鑒別診斷思路”。本期是該論壇的第9期，主題是“膜性腎病與腫瘤”，膜性腎病很容易合并惡性腫瘤，腫瘤可以發(fā)生在膜性腎病之前、也可以發(fā)生在膜性腎病之后，兩者可以是因果關(guān)系、也可以是伴隨關(guān)系，膜性腎病合并惡性腫瘤治療很麻煩，針對(duì)這些問題，本期特舉辦膜性腎病與腫瘤的專題學(xué)術(shù)活動(dòng)，邀請(qǐng)的講者和點(diǎn)評(píng)、討論嘉賓都是業(yè)內(nèi)非常著名的臨床專家、研究生導(dǎo)師、腎內(nèi)科主任，具有豐富的臨床、教學(xué)和科研經(jīng)驗(yàn)，相信他們的分享一定會(huì)對(duì)大家的臨床診療有所幫助。
程慶礫教授發(fā)表演講
講題：膜性腎病與腫瘤
“膜性腎病要警惕合并癌癥”
程慶礫教授與大家分享了膜性腎病與腫瘤的相關(guān)內(nèi)容，程教授指出：膜性腎病尤其是老年人的膜性腎病一定要警惕合并有癌癥。膜性腎病與癌癥之間的時(shí)間關(guān)系比較復(fù)雜，患者可先患癌，后發(fā)生膜性腎病；或兩者同時(shí)被發(fā)現(xiàn)；大約有20%的患者先診斷出膜性腎病，后發(fā)現(xiàn)患癌，事實(shí)上，癌癥仍然是早于膜性腎病之前發(fā)生的，只是現(xiàn)有手段未能檢出癌的存在。合并癌癥的膜性腎病預(yù)后不良。癌癥相關(guān)的膜性腎病PLA2R抗體或抗原檢查多為陰性，腎小球上IgG沉積以IgG1~IgG2亞型表達(dá)占優(yōu)勢(shì)，IgG4亞型常為陰性，但也有例外。程教授重點(diǎn)闡述了癌相關(guān)膜性腎病的發(fā)生機(jī)制，包括腫瘤可以產(chǎn)生與內(nèi)源性足細(xì)胞抗原相同或具有類似表原的腫瘤抗原的抗體，從而導(dǎo)致原位免疫復(fù)合物形成；腫瘤釋放出可溶性抗原，激活機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，形成循環(huán)免疫復(fù)合物，沉積在腎小球毛細(xì)血管上皮下；分子大小和電荷合適的腫瘤抗原隨血液循環(huán)到達(dá)腎小球毛細(xì)血管，種植在腎小球基底膜上，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，形成原位免疫復(fù)合物，造成腎小球?yàn)V過屏障損傷，等等。程教授也指出，最近幾年足細(xì)胞抗原的研究非常熱門，包括PLA2R、THSD7A、NELL-1等均有可能與腫瘤相關(guān)。懷疑癌相關(guān)膜性腎病應(yīng)認(rèn)真進(jìn)行腫瘤的篩查，尤其是針對(duì)結(jié)直腸癌、肺癌、膀胱癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌等的篩查。癌相關(guān)的膜性腎病治療應(yīng)以原發(fā)病治療為主，但一般支持治療也很重要。免疫抑制劑的治療宜慎重，尤其是采用環(huán)磷酰胺等藥物治療需謹(jǐn)慎，必要時(shí)可以采用B細(xì)胞靶向單抗治療。
劉書馨教授發(fā)表演講
講題：合并肺癌的膜性腎病一例
“大量的臨床病例及研究對(duì)腫瘤相關(guān)膜性腎病診斷和治療具有重要意義”
劉書馨教授分享了合并肺癌的膜性腎病病例，通過病例的分析和長(zhǎng)期隨訪治療，詳細(xì)闡述了該患者的具體病情。劉教授也提出了疑問抗PLA2R自身抗體陽(yáng)性、惡性腫瘤及膜性腎病是否是巧合還是存在關(guān)聯(lián)？惡性腫瘤相關(guān)膜性腎病的腎組織和血液循環(huán)中較少檢出PLA2R抗體，但抗PLA2R抗體陽(yáng)性不能排除腫瘤繼發(fā)的膜性腎病。腫瘤可能會(huì)繼發(fā)患者的自身免疫反應(yīng)，PLA2R被證明調(diào)節(jié)多種抗腫瘤和抗炎反應(yīng)，包括細(xì)胞凋亡、復(fù)制活應(yīng)激誘導(dǎo)的衰老，并且抑制細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。關(guān)于腫瘤和膜性腎病之間是因果關(guān)系還是并發(fā)關(guān)系，劉教授也指出了有研究提出的三個(gè)確定標(biāo)準(zhǔn)：一個(gè)是惡性腫瘤經(jīng)治療后膜性腎病是否緩解；其次腎病復(fù)發(fā)與惡性腫瘤復(fù)發(fā)是否同步；第三在免疫沉積物中檢測(cè)腫瘤抗原或抗腫瘤抗體。但是臨床實(shí)踐中很難應(yīng)用這種標(biāo)準(zhǔn)，盡管這些標(biāo)準(zhǔn)為因果關(guān)系提供了有力證據(jù)，但缺少這些結(jié)果也并不能完全否認(rèn)腫瘤的存在。劉教授最后指出，膜性腎病與腫瘤之間的關(guān)系還需要進(jìn)一步的研究，因此未來(lái)需要大量的臨床病例以及更多的研究來(lái)尋找特異性抗原在血清學(xué)、腎組織中的表達(dá)、臨床意義，以及與惡性腫瘤之間的任何潛在聯(lián)系來(lái)輔助臨床決策，避免漏診誤診而導(dǎo)致的膜性腎病不緩解或腫瘤惡化。這對(duì)于腫瘤相關(guān)性膜性腎病患者的診斷和治療具有重要意義。
【專家觀點(diǎn)薈萃】
劉剛教授：
劉剛教授指出，腫瘤（惡性）相關(guān)膜性腎病的診斷目前依然是非常困難的。腫瘤的發(fā)現(xiàn)可以在膜性腎病發(fā)病之前或之后，通常業(yè)內(nèi)的觀點(diǎn)是5年之內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤應(yīng)該考慮本病的可能性。之所以難以診斷，是因?yàn)槠鋰?yán)格的判斷標(biāo)準(zhǔn)是腫瘤根治后膜性腎病逐步完全緩解，在臨床上可行性不高。大家現(xiàn)在通用的判斷方法為患者有膜性腎病及腫瘤，而用其他原因的膜性腎病不好解釋時(shí)，會(huì)傾向于腫瘤相關(guān)膜性腎病的診斷。隨后，劉教授通過兩個(gè)臨床中治療的案例，指出膜性腎病在腫瘤切除后緩解的速度會(huì)比較慢，要有耐心，一般報(bào)道是完全根治之后需要3-6個(gè)月才能緩解。劉教授還提出，北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科的研究發(fā)現(xiàn)腎小球內(nèi)IgG4陰性提示腫瘤的敏感性及特異性均在85%左右，后續(xù)的國(guó)內(nèi)外報(bào)道也都發(fā)現(xiàn)IgG4陰性在腫瘤相關(guān)膜性腎病中比例高，因此，目前若在病理上鑒別，IgG4亞型的檢測(cè)可能還是最有用的。劉教授還分享了 PLA2R抗體陽(yáng)性不能除外腫瘤相關(guān)膜性腎病，北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科的數(shù)據(jù)不支持在我國(guó)患者中TSHD7A與腫瘤的相關(guān)性，而NELL1有可能與腫瘤相關(guān)膜性腎病有關(guān)，今后應(yīng)該開展有關(guān)研究。劉教授還就劉書馨教授的病例分享了看法，他建議如患者經(jīng)濟(jì)條件允許，可以查PET-CT，從而排查目前體內(nèi)是否有代謝活躍的腫瘤灶；第二，如果患者同意，應(yīng)該再做一個(gè)腎穿刺，了解腎臟的具體變化，有助于診斷。最后劉教授談到了雷帕霉素的問題，從理論上來(lái)說，雷帕霉素可以抑制細(xì)胞增生，理論上對(duì)腫瘤有治療作用。但雷帕霉素對(duì)細(xì)胞自噬有影響，在其作用靶位mTOR活化程度不同的腎病患者中使用，可能療效及副作用很不一樣，未來(lái)還需要在這方面積累更多的臨床數(shù)據(jù)。
張守琳教授：
張守琳教授指出腫瘤和膜腎發(fā)病在性別、年齡上呈明顯正相關(guān)，在臨床工作中應(yīng)關(guān)注腫瘤篩查，避免漏診。臨床中膜腎和腫瘤發(fā)病時(shí)間上沒有明顯相關(guān)性，有的腫瘤發(fā)生在膜腎確診之前，有的發(fā)生在膜腎確診之后。總體而言，膜腎伴有腫瘤治療較為艱難，但是如果腫瘤控制很好，膜腎也能緩解。張教授介紹了一位不典型膜腎病人診治過程：56歲女性病人，10年前確診為不典型膜性腎病，曾口服雷公藤和中成藥治療。4年前確診為胃印戒細(xì)胞癌，經(jīng)手術(shù)切除和化療后病情較為穩(wěn)定。2年前出現(xiàn)浮腫，3個(gè)月前浮腫加重，查血清ALB19g/L，TP 38g/L，24hUTP 11g，經(jīng)給予益氣健脾，解毒通絡(luò)中藥治療后病人ALB30g/L，TP 50 g/L，24hUTP 3.8g，說明腫瘤控制穩(wěn)定的病人，膜腎也能好轉(zhuǎn)。中醫(yī)認(rèn)為，膜腎和腫瘤發(fā)病病機(jī)上有一定的相同之處，都是本虛標(biāo)實(shí)之證，其中膜腎以脾腎氣虛為主，兼有濕熱、血瘀和痰瘀互結(jié)；而腫瘤以全身氣血陰陽(yáng)虧虛為主，標(biāo)實(shí)是局部實(shí)，即腫瘤部位氣滯、血瘀和痰濁阻塞。膜腎的治療以補(bǔ)腎健脾為主，兼以活血通絡(luò)、清熱利濕；而膜腎伴有腫瘤者也是標(biāo)本兼治。治本以補(bǔ)益氣血、調(diào)整陰陽(yáng)來(lái)扶正，對(duì)于腫瘤的治療要采用活血、解毒、化痰消積來(lái)控制腫瘤生長(zhǎng)。所用藥物在辨證論治基礎(chǔ)上加用清熱解毒藥、化瘀通絡(luò)藥、第三需要加用化頑痰的藥物，比如白芥子之類；第四加用具有抗腫瘤作用的藥，比如半邊蓮、半枝蓮、龍葵、舌草、人參、黃芪等?？傮w來(lái)說膜腎伴有腫瘤的治療是以扶正祛邪為主，扶正藥物和祛邪藥物之間的配比要根據(jù)病人具體體質(zhì)來(lái)定。如果病人體質(zhì)好，即正氣盛，那么祛邪藥物可以重用；如果病人體質(zhì)差，即正氣不足，要以補(bǔ)益氣血，扶助正氣的藥物為主。張教授比較深的體會(huì)就是腫瘤患者剛做完手術(shù)或放化療后，不僅僅是氣血虧虛，表現(xiàn)更突出的是陽(yáng)氣虧虛，這樣的患者最大的特點(diǎn)就是特別怕冷，這個(gè)時(shí)候一定要把所有的力量集中在溫補(bǔ)陽(yáng)氣上，清熱解毒藥物一定要暫緩應(yīng)用。
程虹教授：
程教授提出腫瘤相關(guān)的膜性腎病也可以定義為副腫瘤性腎小球腎炎，在副腫瘤性的腎小球腎炎當(dāng)中，膜性腎病應(yīng)該排在第一位。關(guān)于副腫瘤性的腎小球腎炎，文獻(xiàn)上定義是①治療腫瘤的過程中，腫瘤緩解，腎臟病緩解；②腫瘤復(fù)發(fā)，腎臟病也復(fù)發(fā)；③也是做最重要和難度最大的，就是需要進(jìn)一步探究腫瘤與MN之間內(nèi)在的病理生理機(jī)制。程教授的團(tuán)隊(duì)在1000多例膜性腎病的隨訪隊(duì)列中，發(fā)現(xiàn)了16例患者合并實(shí)體腫瘤，這其中PLA2R抗原陽(yáng)性10例，NELL-1抗原陽(yáng)性1例，另外5例尚未發(fā)現(xiàn)其他靶抗原，她們?cè)赥SHD7A抗原陽(yáng)性的MN患者中沒有發(fā)現(xiàn)有合并腫瘤，這個(gè)結(jié)果可能和西方報(bào)道有一些差異。在中國(guó)人群當(dāng)中發(fā)現(xiàn)NELL-1靶抗原陽(yáng)性的比例超過TSHD7A抗原陽(yáng)性，她們?cè)赑LA2R抗原陰性的患者中發(fā)現(xiàn)有35%患者NELL-1抗原是陽(yáng)性，而且有一例PLA2R及NELL-1雙抗原陽(yáng)性患者合并腫瘤，對(duì)于中國(guó)人群來(lái)說要進(jìn)一步關(guān)注NELL-1抗原陽(yáng)性的MN患者臨床病理特點(diǎn)及是否合并有腫瘤的高發(fā)。最后程教授談及膜性腎病合并腫瘤，可能還會(huì)牽涉到醫(yī)療安全的問題，膜性腎病高發(fā)人群都是中老年人群，患者有可能在激素免疫抑制劑治療過程當(dāng)中發(fā)現(xiàn)了腫瘤，因此會(huì)被誤認(rèn)為是治療所導(dǎo)致的腫瘤發(fā)生，確需對(duì)MN患者進(jìn)行腫瘤的嚴(yán)密追蹤和篩查，現(xiàn)今醫(yī)療安全需放在首位考慮。最后程教授希望盡可能去尋找MN的致病靶抗原，不同的靶抗原可能會(huì)有不同的病理、臨床特點(diǎn)。
毛慧娟教授：
毛教授對(duì)于張書馨教授分享的病例表達(dá)了自己的觀點(diǎn)，她認(rèn)為該病例隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，數(shù)據(jù)比較完整，是非常好的臨床案例。毛教授認(rèn)為該患者為原發(fā)性膜性腎?。≒MN）的可能性較大，因?yàn)槿绻颊呤悄[瘤相關(guān)性膜性腎病，不解決腫瘤，單純應(yīng)用激素聯(lián)合CTX很難獲得完全緩解。對(duì)于PMN膜性腎病和腫瘤相關(guān)性膜性腎病，雖然目前有多種靶抗原、腎組織IgG亞型及組織抗原等可以輔助鑒別，但都無(wú)法達(dá)到100%的確診，這種排他性的診斷，應(yīng)對(duì)可疑人群進(jìn)行充分的篩查。但篩查的力度、廣度需要綜合考慮經(jīng)濟(jì)獲益比。另外，膜性腎病患者，若之前有腫瘤病史或者腫瘤未痊愈，這類患者治療強(qiáng)度應(yīng)如何把握，毛教授指出目前腫瘤的治療手段較多，患者生存期相對(duì)延長(zhǎng)，有的已列入慢病進(jìn)行管理，因此我們對(duì)合并腎病綜合征/膜性腎病的腫瘤患者，蛋白尿的控制、腎臟病的治療要更加積極，比如可使用CD20減少蛋白尿。隨后，毛教授又講述了兩例院內(nèi)病例，并強(qiáng)調(diào)隨訪腫瘤線索的重要性，可根據(jù)新線索再進(jìn)行腫瘤的深入篩查和復(fù)查。同時(shí)，毛教授高度認(rèn)可給予中醫(yī)中藥治療，起到的減毒增效作用。最后，毛教授希望學(xué)會(huì)能牽頭針對(duì)膜性腎病多項(xiàng)靶抗原的臨床意義，開展臨床多中心大樣本的研究。
謝靜遠(yuǎn)教授：
謝教授指出該中心一項(xiàng)待發(fā)表的研究，納入490余例進(jìn)行NELL染色的患者，其中51例陽(yáng)性，占比約10.3%；在51人中有6例患者確診為肺癌，約占 11.7%。THSD7A在腫瘤相關(guān)性膜性腎病的陽(yáng)性率較低，這與北大醫(yī)院結(jié)果近似，造成與國(guó)外研究結(jié)果差別的原因，可能因?yàn)閲?guó)內(nèi)與國(guó)外人群的差異。目前腫瘤相關(guān)性膜性腎病占比約5%-10%，實(shí)際上還沒有確切證據(jù)證實(shí)NELL和THSD7A抗原染色陽(yáng)性，其腫瘤發(fā)生率一定會(huì)比其他膜性腎病患者的高，因此應(yīng)重視對(duì)所有膜性腎病患者腫瘤的篩查，尤其60歲以上的老年患者。其次，重視腫瘤繼發(fā)性膜性腎病的篩查，應(yīng)有針對(duì)性的篩查，避免過度篩查；同時(shí)還應(yīng)更加重視隨訪，因?yàn)榧韧心[瘤在腎穿以后出現(xiàn)的病例，因此對(duì)患者腫瘤方面的隨訪與篩查同等重要。次之，腫瘤相關(guān)性膜性腎病的治療，腫瘤的治療應(yīng)優(yōu)先于膜性腎病的治療，因?yàn)槟ば阅I病腎衰發(fā)生率約3%-13%，其所在中心的發(fā)生率約5%，而膜性腎病的血栓栓塞不但發(fā)生率非常高，而且致殘率也高，所以加強(qiáng)抗凝、預(yù)防血栓要優(yōu)先于預(yù)防腎衰的發(fā)生，治療方式的選擇應(yīng)注重平衡患者預(yù)期生存壽命。最后，對(duì)于分享病例，謝教授建議可增加NELL染色，同時(shí)可加強(qiáng)原發(fā)病的治療。
最后，謝院生教授對(duì)本次論壇進(jìn)行了總結(jié)，謝教授指出，第1點(diǎn)：膜性腎病很容易合并腫瘤，特別是老年男性，要注意腫瘤的篩查，尤其是血清抗PLA2R抗體陰性患者，更需要注重篩查，而血清抗PLA2R抗體陽(yáng)性患者，亦不能完全排除腫瘤的可能性，對(duì)于疑似患者應(yīng)該進(jìn)行腎活檢，組織病理學(xué)IgG亞型有助于鑒別診斷，IgG4陰性的患者應(yīng)高度懷疑腫瘤。免疫熒光IgG1陽(yáng)性，尤其是呈節(jié)段性、月牙形的沉積，需注意篩查是否合并惡性腫瘤。NELL1陽(yáng)性與腫瘤相關(guān)，NELL1陽(yáng)性需高度重視腫瘤的篩選。第2點(diǎn)：腫瘤合并膜性腎病，無(wú)論是因果關(guān)系還是伴隨關(guān)系，積極治療腫瘤是必要的，若腫瘤根治后，膜性腎病治愈，則二者為因果關(guān)系，可判斷是腫瘤相關(guān)性膜性腎??；若為伴隨關(guān)系，腫瘤的治療亦需排在優(yōu)先的位置。分享病例患者可能是原發(fā)性膜性腎病加上腫瘤相關(guān)性膜性腎病，因?yàn)榛颊咦畛蹩筆LA2R抗體為1：100，后突然升到1500Ru/mL，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤，而手術(shù)切除腫瘤后，在激素加環(huán)磷酰胺的治療下，患者抗PLA2R抗體恢復(fù)到接近正常水平，達(dá)到完全緩解，后期因腫瘤復(fù)發(fā)，膜性腎病再次復(fù)發(fā)，因此，可能既有原發(fā)因素，又有腫瘤加重的因素。第3點(diǎn)：從中醫(yī)角度看，腫瘤和膜性腎病的病因病機(jī)有很多相關(guān)之處，中醫(yī)的辨證論治和扶正祛邪對(duì)中醫(yī)西醫(yī)均是有益的。西醫(yī)注重免疫抑制治療，這可能存在繼發(fā)感染等副作用，此時(shí)，通過中醫(yī)強(qiáng)化扶正治療，具有減毒增效的作用。注重患者體質(zhì)狀況，體質(zhì)較好，以祛邪為主；體質(zhì)較差，以扶正為主。第4點(diǎn)：膜性腎病合并腫瘤的篩查問題，既要注意到腫瘤存在的可能適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行篩查，又要避免過度檢測(cè)。如患者出現(xiàn)用膜性腎病無(wú)法解釋的臨床表現(xiàn)，如貧血、進(jìn)行性體重下降、血尿、便血、咯血、血清異常免疫球蛋白增高等，此時(shí)需要針對(duì)性的篩查；若患者情況完全能夠用膜性腎病進(jìn)行解釋，為中青年，且抗PLA2R抗體陽(yáng)性，病理檢測(cè)是很典型的單純性膜性腎病，此時(shí)無(wú)需過度篩查。第5點(diǎn)：對(duì)于膜性腎病的治療要有整體觀，注重患者生命至上，其次是保護(hù)患者腎臟功能，然后才是改善尿蛋白等生物標(biāo)志物，還有就是結(jié)合患者的預(yù)期壽命綜合考慮患者的治療方案。至此，本期論壇成功落下帷幕，感謝全體講者、點(diǎn)評(píng)討論嘉賓、線上的專家和同行朋友、幕后的全體工作人員及其團(tuán)隊(duì)。
風(fēng)濕月月壇（第7期） | 皮膚相關(guān)自身免疫性疾病 
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