2023年11月14日，由北京中西醫結合學會腎臟病專業委員會舉辦的《腎病月月壇（第19期）——系統性硬化癥及其腎損害的診治》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫結合學會腎臟病專業委員會主任委員、北京中西醫結合腎臟疑難病會診中心主任、解放軍總醫院謝院生教授擔任大會主席，解放軍總醫院第一醫學中心趙征教授、復旦大學附屬華山醫院薛愉教授作為講課嘉賓，北京友誼醫院劉燕鷹教授、中國中醫科學院廣安門醫院占永立教授、包頭醫學院第一附屬醫院王彩麗教授、承德醫學院附屬醫院胡桂才教授以及河北大學附屬醫院高燕教授作為本次大會的討論嘉賓。
謝院生教授致辭
謝教授代表北京中西醫結合學會腎臟病專業委員會對各位專家、各位同仁及各位朋友參加本期“腎病月月壇”表示熱烈的歡迎和衷心的感謝。
謝教授介紹腎病月月壇自2022年5月線上舉辦后受到全國同仁的支持和歡迎。學術活動開始主要聚焦于膜性腎病，后逐漸擴展到新冠相關性多學科論壇及風濕病相關腎損害。在論壇內容上，以臨床需求和臨床問題為導向，體現中醫和西醫的結合、腎科和其他學科的結合；在形式上，體現以講座、病例分享和點評討論相結合。本期討論和學術交流的主要內容是系統性硬化癥及其腎損害的診治，邀請的講者和討論嘉賓都是風濕科和腎內科在系統性硬化癥領域很有經驗的專家，相信能為大家帶來有價值的內容。
趙征教授講座
講題：系統性硬化癥的診治
“臨床需高度重視罕見但危害嚴重的SSc的診治”
趙征教授首先做了關于系統性硬化癥（SSc）診治的精彩報告，她指出SSc是一類以皮膚增厚變硬為突出表現的系統性自身免疫性疾病，除皮膚受累外，還可影響肺、心血管、腎、消化道等，45~65歲高發，女性好發，而男性患者往往病情較重，預后相對較差。SSc根據皮膚累及范圍及臨床特征可分為局限皮膚型、彌漫皮膚型、重疊綜合征、無皮膚硬化型。SSc不僅是罕見病，還是風濕病中死亡率最高的。隨后，趙教授從SSc的臨床表現、診斷、預測重要臟器受累以及治療四方面進行了全面細致的講解。SSc最常見的初期表現是雷諾現象和隱匿性肢端和面部腫脹，最突出的臨床表現是皮膚增厚變硬，肺部受累是SSc常見且嚴重的內臟損害，主要表現為肺間質病變、肺動脈高壓。心臟受累多為隱匿性進展，臨床可能無癥狀，但在尸檢中高達80%，一旦出現明顯癥狀，常提示預后不良。硬皮病腎危象（SRC）是SSc特征性的腎損害表現。根據2011年歐洲硬皮病試驗和研究聯盟提出的極早期系統性硬化癥分類標準，一旦患者出現雷諾現狀，手指腫脹及抗核抗體ANA陽性三聯征，建議進一步完善SSc相關抗體、甲襞微循環及內臟病變的篩查。具有“硬皮病模式”患者，5年內診斷為SSc占65.9%，10年內確診為SSc占72.7%。一項薈萃分析表明“硬皮病模式”本身是5年內發生SSc的預測因子，其和ANA陽性組合意味著更高的風險。2013年ACR/EULAR提出SSc分類標準的1個充分條件聯合2個排他性標準，當總分值≥9分即可歸類為SSc，其敏感性和特異性分別為91%和92%。自身抗體檢測有助于確定SSc患者的臨床表型和判斷預后，超過90%的SSc患者ANA陽性，60%~80%的SSc患者標志性抗體陽性，包括抗拓撲異構酶Ⅰ（Scl-70）抗體、抗著絲點蛋白（ACA）抗體和抗RNA聚合酶Ⅲ抗體。Scl-70抗體陽性率為9.4%~42%，特異性高，尤其與dcSSc密切相關，提示不良預后，與病死率增高、肺間質病變高度相關，另有報道Scl-70抗體與骨骼肌和心肌受累、指端潰瘍、手指攣縮畸形等有關。抗ACA抗體檢出率為20%~40%，與IcSSc密切相關，尤其是CREST綜合征，嚴重的肺間質病變和腎危象少見，約20%陽性患者合并PAH。抗PM/Scl抗體多見于IcSSc和重疊綜合征，約30%患者類風濕因子陽性。最后，趙教授強調SSc罕見但危害嚴重，臨床應對SSc的診治給予高度重視。
薛愉教授講座
講題：關注系統性硬化癥腎臟受累
“SSc-SRC早期識別與正確治療是成功治療的關鍵”
薛愉教授在線分享了關注系統性硬化癥腎臟受累的講題，她指出硬皮病腎危象（SSc-SRC）是SSc最常見的腎臟受累形式，臨床少見但危及生命，是最嚴重的腎臟并發癥，未經治療1-2月進展至終末期腎病，通常在1年內死亡。SSc-SRC危險因素包括皮膚彌漫性受累、使用大劑量皮質類固醇、新發貧血及心臟事件等，突發的少尿、無尿的急性腎衰竭是SRC典型的臨床表現，SRC伴高于150/90 mmHg血壓的患者約占90%，此類患者對AECI治療較敏感，預后相對較好。SRC主要病理變化為血栓性微血管病（TMA），腎血管變化隨病情階段不同而有所差異，早期不伴有管壁炎癥是其特征，隨后可出現經典的蔥皮樣改變，慢性期可見動脈內膜纖維性增厚。腎小球病變慢性期可出現基底膜“雙軌”和/或硬化病改變。臨床需要注意SRC與其他TMA樣改變鑒別，除基礎病外，還需關注累及血管大小，SRC＞惡性高血壓腎損害＞TTP/HUS及子癇腎損害，SRC的球旁器肥大和血管外膜纖維化為特征表現。隨后，薛教授詳細講解了SSc-SRC常見分類方法，臨床可根據病生理分類進行鑒別診斷，并給予對應的治療策略，單獨使用ACEI可改善狹義Nd-SRC，單獨使用血漿置換（PE）可緩解SRC-TMA。使用ACEI可改善SRC患者的預后，預期1年存活率為85%，5年存活率為65%，60%的SRC患者需要腎臟替代治療，這些患者50%最終將恢復足夠的腎功能而停止透析。血肌酐＞3 mg/dl、血壓控制不良、血壓正常的SRC等是SRC預后不良的危險因素，目前有限證據表明二氫砒啶類CCB可能對SRC有益，不得已應用糖皮質激素時，潑尼松控制在15 mg等量以下并縮短時間。臨床還需重視SSC與其他，如ANCA、aPLs等腎臟受累的識別和治療。薛教授最后強調SRC成功治療的關鍵在于早期識別及AECI使用/PE；正常血壓SRC預后差，死亡率高，需早期給予PE；SSc-ANCA相關血管炎對AECI無應答，對激素有應答，腎臟病理很重要，其他SSc腎臟受累形式，如血管病變導致的輕度腎功能不全，容易被忽略。
【專家觀點薈萃】
劉燕鷹 教授：
劉教授對腎病月月壇的形式給予了充分肯定，并指出趙征教授對SSc進行了全面的講解，涵蓋易被臨床忽略及不太常見的心臟受累、胃腸道改變等臨床表現。薛愉教授SSc腎損害的專題報道是對SSc知識體系的再升級。SSc無論是皮膚受累還是內臟受累，有效的治療手段并不多，尤其是單純的皮膚受累，并無很好的治療，單純略加激素，效果會好，但激素減量過程中，其皮膚受累會反復或進展，這類患者如何維持或延緩皮膚病變進展，仍是個難題。目前尚無臨床大樣本的RCT研究結果證實霉胺類藥物在單純皮膚受累的療效，因此靠長期激素維持解決皮膚病變并非好的治療手段。對于SSc合并PHA、ILD等肺部問題，可給予激素、免疫抑制劑，其中激素＞15 mg/d可能導致SRC，但臨床實踐中也會給到30~40 mg/d，發生SRC的幾率沒有想象的大。當然，糖皮質激素的應用仍需要非常謹慎，但并不意味著SSc患者不能應用激素，尤其是出現重要臟器受累時，按需使用也是非常必要的。肺間質纖維化的治療，包括嗎替麥考酚酯、環磷酰胺、JAK抑制劑、抗纖維化藥物等。
占永立 教授：
占教授指出兩位主題講者使其對SSc有了更全面、更深入的認識。他強調從腎內科角度看，臨床上SSc腎損傷主要表現為急進性腎炎和急性腎損傷或急性腎衰，容易發生溶血性尿毒綜合征、血小板減少，病理上容易出現血栓性微血管病、血管內皮細胞腫脹等。SSc慢性腎損害的血管改變主要是弓狀動脈和小葉間動脈的病理改變。SSc腎損害與惡性高血壓腎損害特別相似，均可出現急進性進展HUS和慢性緩慢進展的類型，這有助于理解SSc腎損害特點。依據SSc臨床診斷1個充分2個排除的標準，結合SSc標志性抗體Scl-70抗體、ACA抗體和抗RNA聚合酶Ⅲ抗體，這些都有助于SSc的診斷與鑒別診斷。從中醫角度看，SSc屬于血閉范疇，所以要注重活血化瘀，主要是溫陽活血化瘀，因為其與陽虛所致血瘀密切相關，此類缺血性腎病導致的腎損害，都需溫陽活血化瘀。如果出現腎損傷，可增加利濕降濁藥物，如黃芪桂枝五物湯，加上桃紅四物湯；慢性腎損害時可適量加用少量大黃或酒大黃等，既可實現活血化瘀，又可起到通補降毒的作用。
王彩麗 教授：
王教授指出腎內科SSc并不常見，本次論壇兩位風濕科教授全面系統的講解讓其對SSc有了全面、深刻的認識。在臨床實踐中，就診的患者中有單純局限型硬皮病患者，也有合并狼瘡或肌炎的重疊綜合征患者，但發生SSc-SRC的患者少見。隨后，王教授提出相關臨床醫生比較困惑的問題，王教授指出血管炎重疊SSc之前沒有關注到，是個很值得思考、重視的問題，血管炎和SSc同時存在，如何甄別和SSc相關；另外她對ACEI類藥物的選擇、利妥昔單抗的應用等問題也表示出濃厚的興趣。
胡桂才 教授：
胡教授強調通過此次論壇，對SSc及SSc-SRC有了更深刻的認識，同時對SSc的治療進展也有了一定的了解。隨后，胡教授提出了關于嗎替麥考酚酯藥物在SSc的使用量問題，及環磷酰胺的劑量累積等值得探討的問題。
高燕 教授：
高教授表示在接到本期題目后，即在本院病案室進行了SSc患者的檢索，目前該院腎內科和風濕科分開已有十三四年，故腎內科近年來很少見到此類患者。通過檢索發現自2019年至2023年6月，有SSc診斷的患者有200多例，其中以SSc為主要診斷的患者有100多例，除重復住院患者外，共有73例。專家所講與檢索結果相互驗證，這些患者多是以雷諾現象發病住院，有80%合并腎間質病變，PHA占13.7%（10/73），合并塵肺1例，肺栓塞1例，消化系統受累占12.3%，肝硬化占4%（3/73），其中心律失常有7例，主要為房早、室早和房顫。還有合并周圍神經病變、合并血管炎的。可見重視臟器早期表現是非常重要的。其中累及腎臟的有8例（主要有輕微損害），出現不同程度腎衰的5例，SRC患者僅有1例。隨后高教授講述了1例SSc病例的診療過程，并針對該患者提出多個值得思考的問題。
【專家線上圓桌探討】
Q1：SSc合并其他風濕疾病的現狀是怎樣的？
A1：趙征教授：SSc重疊其他疾病相對來說是比較多見的，臨床上最常見的是SSc合并肌炎，患者會出現PM/Scl抗體陽性；還有部分患者會出現SSc合并系統性紅斑狼瘡、SSc合并類風濕、SSc合并PBC、SSc合并ANCA相關性血管炎等。雖然SSc合并ANCA相對少見，但臨床亦可見到。除合并肌炎外，其他重疊情況大部分是先診斷出重疊的結締組織病，之后才診斷出SSc，因為SSc雖然有些特異性抗體，但臨床目前多數醫院可查的僅有Scl-70，其特異性較高，但敏感性較低，而其他特異性抗體多數需要外送檢測。當ANA陽性時，臨床多數醫生會考慮為其他彌漫性結締組織病，最常見的是SLE，直到患者出現皮膚厚硬而不能用SLE解釋時或者出現間質性肺病表現，此時才會考慮是否是SSc。此外，雷諾現象并非僅是SSc的特異性癥狀。SSc在臨床上并不少見，之所以被列為罕見病，還是因為SSc在臨床診斷是比較困難的。SSc-SRC具有突出的快速進展性的特點，短期即進展到終末期腎病，這與其他結締組織病所致腎損害還是不同的。
A1：薛愉教授：SSc可以分成四大類，第一大類局限皮膚型又叫肢端型，受累范圍比較窄，以抗著絲點抗體為代表；第二大類彌漫性皮膚型，皮膚受累較廣，以Scl-70為代表；第三類無皮膚硬化型，沒有皮膚表現以內臟硬化為主，該類型很特殊，類似于無肌炎型皮肌炎；第四類是重疊綜合征。重疊綜合征包含兩個概念，一個概念是指風濕病的經典重疊綜合征，即兩種風濕病都能正確診斷，另一個概念是指檢測發現PM/Scl抗體陽性、Ku抗體或Ro抗體陽性等，但尚不足以將其診斷為某一種疾病，若發現其容易與肌炎相重疊，從肌炎的角度可稱為重疊性肌炎，若患者以皮膚硬化為首發表現又出現肌炎，同時具有相關抗體陽性，可以稱之為重疊性硬化癥，這是一種混合型風濕病。第四類重疊綜合征的治療反應較前三類單純SSc要好，國外隊列研究發現，此類患者對激素、免疫抑制劑更為敏感，預后也更好，這與其是抗體介導的機制有一定的相關性。
Q2：SSc穩定期如何治療？
A2：薛愉教授：針對SSc后期，主要是針對硬皮病的抗纖維化治療，目前也僅針對肺的纖維化有相應適應癥，全身纖維化并沒有證據支持。薛教授中心較多使用的是利妥昔單抗（RTX），RTX針對B細胞清除對患者遠期是有益的，2021年在日本獲批相應適應癥。針對SSc-SRC后期的患者，除繼續使用AECI外，薛教授中心還會增加內皮素受體拮抗劑，有時候會合并使用CCB類藥物進行擴血管抑制內皮活化，但具體療效尚缺乏相關的臨床研究。
Q3：SSc合并血管炎的治療和鑒別診斷是怎樣的？
A3：薛愉教授：這個問題主要還是依靠腎臟病理。SSc出現血管炎的機制目前尚不清楚，但臨床實踐中，確實發現兩種疾病同時存在的患者。臨床癥狀發生機制可以參考炎癥成分，因為血管炎的炎癥反應比較厲害，同時伴有高血沉、高CRP，但SSc活動的時候，血沉和CRP水平相對升高不那么明顯；此外在器官受累方面，可以從影像學、器官功能損害情況來辨別。如果是腎臟受累，可選擇最靠譜的腎穿刺。血管炎更常見肺部受累，肺部會有血管炎的病變產生，而SSc主要以非特異性間質肺炎為主，是以彌漫性纖維化為進展，影像學、病理學可輔助鑒別。皮膚血管炎還可以通過皮疹進行鑒別。治療上血管炎還是需要使用激素治療，根據情況可選擇激素沖擊治療等。
A3：謝院生教授：系統性硬化癥和血管炎有時合并存在，它可能是伴隨關系，也可能是因果關系，具體還需要結合臨床和病理綜合考慮。比如兩種疾病都有相關抗體，抗體滴度高低與疾病嚴重程度有一定相關性，相關性抗體高滴度可能提示以該病為主；從腎臟病理角度來看，雖然兩者均有血管的病變，但系統性硬化癥主要是血管壁的增厚、管腔變窄，而血管炎的病變更多的是炎癥細胞的浸潤、血管壁炎癥的改變。如果血管炎改變嚴重，治療更側重于用糖皮質激素和單克隆抗體控制炎癥；如果是血管壁增厚，尤其是纖維樣增生，可能以系統性硬化癥的血管改變為主，用激素要慎重。臨床治療要抓住主要矛盾。
Q4：關于SSc選用AECI的問題？
A4：謝院生教授：卡托普利屬于第一代ACEI，發揮作用較快，半衰期較短，加量減量方便，建議首選，若沒有該藥，可選用雷米普利和其他普利類藥物，盡快控制住血壓，建議在72小時之內將血壓控制到理想水平。因為硬皮病腎危象血管內皮水腫期極短，如未及時控制，會很快進入細胞和纖維增生的慢性化階段，很難再逆轉和恢復。把高血壓和高腎素控制下來是硬道理，具體藥物的選擇并不是最主要的。
Q5：SSc應用嗎替麥考酚酯（驍悉）減量的問題？
A5：趙征教授：SSc治療的研究中，嗎替麥考酚酯規定的劑量就是＜3 g/d，但是臨床實踐中，中國人常規給予的劑量大概是1.5 g/d，研究未涉及安慰劑對照研究，僅是對患者治療前和治療后進行對比，發現患者用力肺活量沒有明顯下降，并且有一定的改善，所以認為該藥物是有效的。嗎替麥考酚酯在風濕病領域應用非常多，通常會足量應用6個月左右，后面會維持量使用。對于SSc患者，常規使用亦如此，因為前6個月將病情控制穩定，后面再進展的可能性亦會明顯降低。環磷酰胺的使用與嗎替麥考酚酯相同，根據病人的情況，當存在預后不良的因素或者皮膚快速進展的時候，此RTX會是首選，后面再使用嗎替麥考酚酯或環磷酰胺來序貫維持穩定治療，可能會更合理。
Q6：SSc不同器官的受累會采用什么不同的治療手段？
A6：趙征教授：SSc受累的器官，第一個是皮膚，但大部分藥物對皮膚受累的治療效果不好；第二個就是肺，臨床主要關注肺部受累，因為這個將會影響到患者預后。環磷酰胺對于有肺部進展的起效很快，所以對于SSc有進展性肺間質病變的患者，可以給予環磷酰胺或者RTX或者IL-6抑制劑雅美羅。如果是一個緩慢進展、纖維化期的患者，此時改善肺功能的可能性不大，只要不進展，即可認為已經是一個改善，此時可選擇抗纖維化藥物。SSc累及其他重要臟器的情況目前還沒有統一治療推薦。
A6：劉燕鷹教授：劉教授對趙征教授的觀點表示認可。她指出嗎替麥考酚酯的初始劑量，有時候會用到2 g/d，主要還是參考SLE甚至狼瘡腎炎的初始劑量。在使用的時候，還需要充分評估患者感染的風險。SSc患者本身合并肺間質纖維化，感染的風險會明顯增加，需要根據患者的一般情況進行調整，大多數初始劑量在1.5~2 g/d之間。SSc的皮膚病變，尚無有效方法，可以應用青霉胺或一些小劑量的激素，單純的皮膚病變，還可以使用甲氨蝶呤類的藥物，合并肺間質病變時候，需要盡量回避甲氨蝶呤。消化道受累治療比較棘手，較多患者會出現食管硬化，可以加入激素和環磷酰胺進行治療，但仍有一部分患者療效不佳。
Q7：關于SSc應用環磷酰胺的累積劑量問題？
A7：趙征教授：既往對風濕病環磷酰胺的累積劑量確實有要求，常規認為是12 g左右，但現在普遍已經放寬該劑量，甚至認為用到25 g都是可以接受的。因此，環磷酰胺目前沒有一個明確的累積劑量。正常的使用方式通常都很難達到過25 g的累積劑量。無論在SSc還是其他SLE或者血管炎的使用上，對它的累積劑量已經不是特別強調的了。此外，多個指南指出可以使用其他藥物替代環磷酰胺，比如使用嗎替麥考酚酯或者是RTX。因此，環磷酰胺的累積劑量已經不再是主要的觀察指標。
Q8：腎活檢的時機該如何選擇？
A8：謝院生教授：腎活檢的時機問題，要結合患者當時的病癥情況。第一，若患者當時血壓很高，有硬皮病腎危象的表現，特別是有腎乳頭水腫、心衰、或是急性腎衰竭、惡性高血壓的時候，治療是第一位的。此時將血壓控制好，有些早期病變是可逆的，不能一味地為了診斷做腎活檢，而錯過了最佳的治療時機。第二，在血壓很高的時候進行腎活檢的風險亦很大，包括腎臟出血風險和其他風險。所以，在診斷和治療有矛盾的時候，治療要擺在首位，但是對于慢性病變診斷不清或是治療效果不佳的時候，如果有腎臟損害或懷疑系統性硬化癥腎損害時，建議腎活檢。
最后，謝院生教授對本次論壇進行了總結，謝教授指出：
第一，系統性硬化癥在臨床上并不少見，包括系統性硬化癥腎損害也不罕見，主要是對系統性硬化癥及其腎損害認識不足。
第二，認真地體格檢查，臨床和病理相結合，可以減少誤診和漏診。謝教授結合深圳市中醫院1例系統性硬化癥和硬皮病腎危象病例的確診過程做了相應解讀。該患者是在腎病科、風濕科和病理科聯合會診下診斷的，主要依據患者具有雙下肢比較明顯的硬皮病表現，雙上肢和顏面皮膚色素脫失和沉著交替出現，高血壓、快速進展性腎衰竭和輕度蛋白尿、視乳頭水腫和視力障礙、肺動脈高壓、貧血伴血中可見紅細胞碎片、血小板減少、腎活檢發現一處典型的動脈洋蔥皮樣改變和腎小球缺血樣改變。
第三，重視疾病的診斷線索，注重疑似患者的排查。當見到患者有雷諾現象、手指腫脹，特別是ANA抗體陽性，臨床醫生要考慮該患者是否是系統性硬化癥，如果同時存在指甲襞微循環異常或是發現患者有缺血性血管病變，如手指變白、手指皮膚增厚、特別是指尖潰瘍或是色素改變等，更應該高度懷疑系統性硬化癥。再追加相關自身抗體的檢測，主要包括三種標志性抗體：Scl-70抗體、ACA抗體和抗RNA聚合酶Ⅲ抗體陽性，這將更加提示是系統性硬化癥。抗體陽性有助于本病的診斷，但抗體陰性不能排除本病。
第四，系統性硬化癥是全身性疾病，不單是皮膚病變，還可能累及肺、心臟、腎等。肺部受累主要是間質性肺炎和肺間質纖維化以及肺動脈高壓；心臟受累主要是心肌的纖維化和心肌炎；腎臟受累主要是腎內動脈病變和腎臟缺血性改變，如果出現典型的血栓性微血管病樣改變，多表現為急性腎損傷。硬皮病腎危象的典型改變是腎內動脈閉塞和管壁洋蔥皮樣改變以及快速進展性腎衰竭。由于系統性硬化癥具有多系統改變特質，臨床診治時要注意和風濕免疫科等相關學科專家聯合會診，以期早日明確診斷。
第五，系統性硬化癥治療方面：對于高血壓或腎衰的病人，如果血肌酐＞265 μmol/L時，通常不敢使用ACEI，但是惡性高血壓患者，特別是硬皮病腎危象伴有內皮細胞腫脹、管腔狹窄的患者，其使用AECI的效果非常好，因為此時多有腎素高分泌的情況。對于系統性硬化癥血壓高的患者可以從小劑量使用卡托普利等ACEI并同時觀察患者血壓、血鉀及血肌酐的變化，若指標好轉，可以加大劑量繼續使用。慢性腎衰竭合并高血壓使用AECI要慎重，以防高血鉀。
第六，注意事項：系統性硬化癥和硬皮病腎危象治療過程中，慎用三類藥物，第一類，凡是能夠引起血管收縮、能引起血栓形成的藥物都需慎重，包括鈣調磷酸酶抑制劑，如環孢素、他克莫司等；第二類，利尿藥，利尿藥會引起血液濃縮，會加重病情；第三類，糖皮質激素，系統性硬化癥及其血管病變的本質是炎癥和纖維性，如果在炎癥早期，激素治療應該是有效的；如果到了纖維化階段，激素要慎重使用。總之治療的過程中，要始終把病人的生命放在第一位。由于系統性硬化癥所致的器官損害，如硬皮病腎危象預后不好，要注意與患者進行充分地病情溝通。
總結過后，謝教授對所有與會的講者、點評討論嘉賓、聽眾及工作人員表示誠摯的感謝，感謝講者及點評嘉賓的無私分享，感謝工作人員的辛苦付出。
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